一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰病理核算数据分析所的 van Zeijl 近期对肺癌的（取而代之）借助于疗程顺利进行了种系统数据分析课题，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人临死前于肺癌，其发病不下仍随之快速增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年几不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年几不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术后仍是疗程的基石，但确实优化术式，显然采用手术后都很难促使提极低几不下，必须借助借助于疗程手段。

种系统凋亡疗程和免疫细胞疗法已被表明有效，数据分析者检索种系统了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除肺癌的系统官能 II/III 期解构疗，以评核（取而代之）借助于疗程对极低风险肺癌的。

借助于疗程

借助于疗程的解构疗主要集里在移往支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年几不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，大多解构疗针对极低风险 II 期病人或 IV 期病人。疗程方式还包括解构疗、免疫细胞疗程、趋解构因子、药物、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇（参阅示意图 1）。

示意图 1 肺癌种系统疗程的工业发展

1． 解构疗

尽管自由基不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往官能肺癌的标准疗程方案，里位穴居为 5.6～11 年初。由于既往数据分析样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使数据分析。

2． 免疫细胞疗程

免疫细胞疗法是通过启动时病人特异官能、进一步提高免疫细胞此番来对促乳腺癌，系统设计前景较佳。由于肺癌是免疫细胞原官能最弱的乳腺癌之一，近数十年该信息技术数据分析为广泛， 1995 年趋解构因子 a（IFNa）被许可运用于借助于疗程，2011 年开始免疫细胞检查点类固醇逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更极低的自由基不下、极短的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 趋解构因子

IFNa 疗程后期肺癌的效果并未想得到表明，FDA 许可 IFNa 运用于借助于疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 检验（RCT），该检验揭示极低药物 IFNa 只能更长无入院穴居（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对比较大（n = 280）且数据分析揭示药物激发官能很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能表明 IFNa 能更长远期无移往穴居（DMFS）和 OS。

该药物不存在争议的另一个原因就是其比较严重的激发官能起着比较严重增大了病人的穴居质量。未来数据分析应致力于识别受益于 IFN 疗程的亚组年轻人，以避免无获益年轻人给与有可能会的疗程。迄今为止辨认出PET（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡优化型病人的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在顺利进行或已顺利完成的极低风险肺癌借助于疗程的 III 期解构疗

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对应捕捉到官能数据分析往南OS, RFS, QoL, 激发官能平衡状态R顺利完成等待时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹单促

对应1年极低药物拆分IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 激发官能

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹单促

对应

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 激发官能

平衡状态

F

顺利完成等待时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母单促

对应

1 年极低药物拆分 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 激发官能

平衡状态

R

顺利完成等待时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母单促

对应

治疗法

往南

OS, RFS

平衡状态

R

顺利完成等待时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹单促和治疗法比如说纳武单促

对应

1 年纳武单促和治疗法比如说伊匹单促

往南

OS, RFS

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对应

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 实用官能

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理事件

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

对应

治疗法

往南

OS, RFS, 实用官能

平衡状态

C

顺利完成等待时间

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-顺利完成，PEG-PET解构，IFN-趋解构因子，

OS-总穴居，RFS-无入院穴居，QoL-穴居疗程

2) 药物

肺癌药物可抑制开放官能的免疫细胞自由基以阻止移往。肺癌肝细胞传曾达多种并不相同的系统官能促原，最令人满意的药物是能构成所有系统官能促原供促原递呈肝细胞（APC）识别并抑制充分的免疫细胞此番。早期促原异质官能和抑制的免疫细胞抑制相对较弱，此时药物有可能较好地发挥起着。

为了让免疫肝细胞导致的药物是典优化型的个体解构疗程，但制备这些药物历时很长，这给同种亦然药物的系统设计丢失了维度。既往解构疗揭示迄今为止的同种亦然药物的欠佳，有些甚至有可能有害，而免疫药物前景较佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让免疫树突状肝细胞（DC）疗程 III/IV 期术后病人，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病人无病穴居且大约 50% 的病人能活。

3) 促 CTLA-4 促体

肝细胞激发官能 T 肝细胞系统官能促原 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点复合物类固醇，CTLA-4 为基础 APC 能抑制 T 肝细胞机能，进而巩固病人自身的免疫细胞自由基。伊匹单促可以阻断 CTLA-4 起着，促成 T 肝细胞活解构和增生。病理医师需要提醒伊匹单促的副起着，最少见的不良自由基还包括发烧、高血压、内分泌种系统副自由基（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏官能和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹单促显著提极低 III-IV 期病人里位 OS，28.5% 的病人疾病想得到了控制。因此欧洲各国药品总局（EMA）于 2011 年许可伊匹单促运用于 III 和 IV 期不必切除肺癌病人的疗程。迄今为止有数项解构疗仍在顺利进行，以数据分析并不相同药物伊匹单促针对并不相同再行病人的。

4) 促 PD-1 促体

更进一步丧命复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是肝细胞表格面的 T 肝细胞共抑制复合物。正常组织里 PD-1 与其金属离子 PD-L1 为基础后只能抑制过份的免疫细胞此番，维持免疫细胞耐受。肺癌肝细胞传曾达 PD-L1 只能抑制 T 肝细胞活解构和增生，促 PD-1 促体只能阻断这一起着。

相比较伊匹单促，促 PD-1 促体的副起着较少发生但激发官能相当，主要的副起着还包括发烧、高血压、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、原发官能、肾机能减退以及过敏官能、瘙痒症等皮肤激发官能自由基。

2015 年 EMA 许可促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促运用于疗程不必切除的 IIIc 和 IV 期肺癌，翌年 FDA 许可联合系统设计纳武单促和伊匹单促疗程后期肺癌。数据分析表明纳武单促显著提极低 BRAF 野生优化型病人的 OS 和 PFS，随后领域专家组织起来了数项系统官能解构疗比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体运用于可切除后期肺癌病人的，迄今为止检验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的肺癌病人不存在 BRAF 官能状，官能状与日照有关。启动时的脂类趋解构因子 BRAF 通过启动时丝裂原活解构复合物趋解构因子（MAPK）闭环在肝细胞增生里发挥关键官能起着，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的嘧啶趋解构因子。

数据分析揭示 BRAF 类固醇威罗菲尼和曾达拉菲尼只能出现异常 III-IV 期 BRAF 官能状的病人导致强烈的此番，但 6～8 年初后病人会出现耐药官能和疾病困难重重，这种耐药官能大多是由于 BRAF 再行启动时或 MEK 官能状（参阅示意图 2）。

联合系统设计 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇只能更长 PFS 和 OS，增加自由基不下。少见的药物副自由基还包括关节痛、疲劳、皮肤病、白痴和发烧，BRAF 类固醇还能出现异常肤损害，如过敏官能、远红外线、过份角解构，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 类固醇发生耐药官能的理论

取而代之借助于疗程

取而代之借助于疗程不仅能缓解实质上的生存率，还能提极低手术后切除不下和区域内控制不下，其只能通过监测自由基和术后病理顺利进行评核，对取而代之借助于疗程不此番的病人可以改用更有用的处理事件。极低风险肺癌的取而代之借助于疗程还处在早期过渡阶段，以免疫细胞疗程为主，还包括趋解构因子、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，系统官能解构疗仍在顺利进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可运用于疗程后期肺癌。T-VEC 只能在肝细胞里复制并激发这些肝细胞导致粒肝细胞-巨噬肝细胞遗迹激发因子（GM-CSF），当这些肝细胞甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）借助于疗程在后期肺癌的较佳引来了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期解构疗的验证结果，鉴于前期检验捕捉到到的不良政治事件比较严重影响病人生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要肯定穴居质量的评核。

核对信源地址

编辑： 汪宇慧