一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰流行病学审计研究课题所的 van Zeijl 近期对乳癌的（新的）除此以外疗法同步进行了系统会综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死于乳癌，其发小儿亲率仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年预后分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，切除术仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅运使用切除术都很难进一步减低预后，只能倚靠除此以外疗法手段。

系统会特异性疗法和免疫细胞亦会疗法已被声称有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切除乳癌的就其 II/III 期流行病学研究课题，以风险评估（新的）除此以外疗法对高风险乳癌的。

除此以外疗法

除此以外疗法的流行病学研究课题主要集当中在集当中于上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，均流行病学研究课题针对高风险 II 期高血压或 IV 期高血压。疗法作法最主要转化成疗、免疫细胞亦会疗法、乙酰、制剂、抑止 CTLA-4 免疫细胞亦会、抑止 PD-1 免疫细胞亦会、BRAF 和 MEK 依赖性（参见绘出 1）。

绘出 1 乳癌系统会疗法的发展

1． 转化成疗

尽管反应亦会亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集当中于性乳癌的标准疗法方案，当中位适应环境为 5.6～11 同年。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫细胞亦会疗法

免疫细胞亦会疗法是通过介导高血压免疫细胞亦会系统会、增强免疫细胞亦会这样的话来压制结核小儿，应用领域前景很差。由于乳癌是免疫细胞亦会原性最强的结核小儿之一，近数十年该领域研究课题国际上， 1995 年乙酰 a（IFNa）被批文使用除此以外疗法，2011 年开始免疫细胞亦会检查点依赖性逐渐蓬勃发展，这些免疫细胞亦会疗法有更为高的反应亦会亲率、较短的无小儿适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 乙酰

IFNa 疗法后期乳癌的效果未曾得到声称，FDA 批文 IFNa 使用除此以外疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项探索性 试验车（RCT），该试验车推断高剂量 IFNa 并能延展无复发适应环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比之下较小（n = 280）且研究课题推断口服神经毒素很强。此后的 RCTs 和其他研究课题都未能声称 IFNa 能延展远期无集当中于适应环境（DMFS）和 OS。

该口服发挥作用争议的另一个状况就是其严重的神经毒素关键作用严重增大了高血压的适应环境低质量。未来研究课题应致力于识别给与于 IFN 疗法的亚组老年人，以避免无获益老年人接受不必要的疗法。现今发现染剂（IFN-a-2b）显然能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已收尾的高风险乳癌除此以外疗法的 III 期流行病学研究课题

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b对应观察性研究课题往南OS, RFS, QoL, 神经毒素稳定状态R收尾整整20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹抑止肿瘤

对应1年高剂量拆分IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

C

收尾整整

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹抑止肿瘤

对应

安慰剂

往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

F

收尾整整

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母抑止肿瘤

对应

1 年高剂量拆分 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

稳定状态

R

收尾整整

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母抑止肿瘤

对应

安慰剂

往南

OS, RFS

稳定状态

R

收尾整整

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹抑止肿瘤和安慰剂匹配纳武抑止肿瘤

对应

1 年纳武抑止肿瘤和安慰剂匹配伊匹抑止肿瘤

往南

OS, RFS

稳定状态

C

收尾整整

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

对应

安慰剂

往南

OS, RFS, QoL, 兼容性

稳定状态

C

收尾整整

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处理方式

1 年达艾利尼或曲美替尼

对应

安慰剂

往南

OS, RFS, 兼容性

稳定状态

C

收尾整整

2018

#

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-染剂转化成，IFN-乙酰，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境疗法

2) 制剂

乳癌制剂可抑制持续性的免疫细胞亦会反应亦会以阻止集当中于。乳癌细胞膜表示各有不同的就其抑止原，最平庸的制剂是能包含所有就其抑止原供抑止原递呈细胞膜（APC）识别并抑制充分的免疫细胞亦会这样的话。早期抑止原互补和抑制的免疫细胞亦会依赖性相比之下较弱，此时制剂可能更为好地缺少。

利用complex细胞膜消除的制剂是典型的个体转化成疗法，但催化这些制剂足足很长，这给同种都是制剂的应用领域留有了内部空间。既往流行病学研究课题推断现今的同种都是制剂的欠佳，有些甚至可能有害，而complex制剂前景很差，2014 年 Wilgenhof 等利用complex棒状状细胞膜（DC）疗法 III/IV 期术后高血压，6.4 年当中位随访期下一场有 1/3 高血压无小儿适应环境且将近 50% 的高血压活。

3) 抑止 CTLA-4 免疫细胞亦会

细胞膜神经毒素 T 细胞膜就其抑止原 4（CTLA-4）是免疫细胞亦会检查点受体依赖性，CTLA-4 建构 APC 能依赖性 T 细胞膜功能，进而削弱高血压自身的免疫细胞亦会反应亦会。伊匹抑止肿瘤可以阻断 CTLA-4 关键作用，推动 T 细胞膜活转化成和抑制。流行病学医师需要警惕伊匹抑止肿瘤的阿司匹林，最常用的缺失反应亦会最主要腹泻、高血压、激素系统会副反应亦会（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度松弛。

2010～2011 年两项流行病学 III 期 RCTs 均推断伊匹抑止肿瘤显著减低 III-IV 期高血压当中位 OS，28.5% 的高血压疾小儿得到了控制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹抑止肿瘤使用 III 和 IV 期不作切除乳癌高血压的疗法。现今有数项流行病学研究课题仍在同步进行，以研究课题不同剂量伊匹抑止肿瘤针对不同分阶段高血压的。

4) 抑止 PD-1 免疫细胞亦会

程序性死亡者细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共依赖性受体。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后并能依赖性过度的免疫细胞亦会这样的话，维持免疫细胞亦会耐受。乳癌细胞膜表示 PD-L1 并能依赖性 T 细胞膜活转化成和抑制，抑止 PD-1 免疫细胞亦会并能阻断这一关键作用。

相比伊匹抑止肿瘤，抑止 PD-1 免疫细胞亦会的阿司匹林较少发生但神经毒素比较，主要的阿司匹林最主要腹泻、高血压、肝炎甚至肝衰竭、激素疾小儿、鼻窦炎、肾功能有增无减以及肿胀、瘙痒症等指甲神经毒素反应亦会。

2015 年 EMA 批文抑止 PD-1 免疫细胞亦会纳武抑止肿瘤和帕母抑止肿瘤使用疗法不作切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，次年 FDA 批文联合行动应用领域纳武抑止肿瘤和伊匹抑止肿瘤疗法后期乳癌。研究课题声称纳武抑止肿瘤显著减低 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其流行病学研究课题来得抑止 PD-1 免疫细胞亦会与抑止 CTLA-4 免疫细胞亦会或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 免疫细胞亦会使用可切除后期乳癌高血压的，现今试验车仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 依赖性

平均 50% 的乳癌高血压发挥作用 BRAF 突变，突变与日照有关。介导的苏氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原活转化成细胞内激酶（MAPK）通路在细胞膜抑制当中发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的乙酰激酶。

研究课题推断 BRAF 依赖性威罗菲尼和达艾利尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的高血压消除强烈的这样的话，但 6～8 同年后高血压亦会出现耐药性和疾小儿成效，这种耐药性均是由于 BRAF 再介导或 MEK 突变（参见绘出 2）。

联合行动应用领域 BRAF 依赖性和 MEK 依赖性并能延展 PFS 和 OS，增加反应亦会亲率。常用的口服副反应亦会最主要关节痛、松弛、神经性、恶心和腹泻，BRAF 依赖性还能诱发肤危及，如肿胀、光敏、过度比如说，甚至指甲。

绘出 2 BRAF 依赖性发生耐药性的原理

新的除此以外疗法

新的除此以外疗法不仅能减低实体的预后，还能减低切除术切除亲率和大面积控制亲率，其并能通过监测反应亦会和术后小儿理同步进行风险评估，对新的除此以外疗法不这样的话的高血压可以改用更为最合适的处理方式。高风险乳癌的新的除此以外疗法还处在早期阶段，以免疫细胞亦会疗法为主，最主要乙酰、抑止 CTLA-4 免疫细胞亦会、抑止 PD-1 免疫细胞亦会、BRAF 和 MEK 依赖性、T-VEC，就其流行病学研究课题仍在同步进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被批文使用疗法后期乳癌。T-VEC 并能在细胞膜当中复制并刺激这些细胞膜消除粒细胞膜-巨噬细胞膜集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（新的）除此以外疗法在后期乳癌的很差引起了国际上的关注，大家都在翘首期待 III 期流行病学研究课题的可验证结果，鉴于前期试验车观察到的缺失事件严重影响高血压生活低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境低质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧